局部枸橼酸抗凝与无抗凝在高出血风险的肝功能衰竭患者 CKRT 治疗中的比较

第四军医大学西京医院的孙世仁、柏明教授团队在国际肾脏病学顶刊《美国肾脏病学会临床杂志》发表的随机对照试验结果显示，在出血风险较高的严重肝功能衰竭患者中，相比于无抗凝，枸橼酸抗凝的管路凝血发生率更低（27% vs. 56%，P=0.003），但是会增加低钙血症（82% vs. 51%，P=0.002）、严重低钙血症（77% vs. 13%，P<0.001）、枸橼酸蓄积（57% vs. 7%，P<0.001）的发生率，但大部分可在调整钙剂补充速率后得到缓解。

背景和目的

急性肾损伤（AKI）的发生率在晚期肝硬化和接受肝移植的患者中分别高达 29% 和 33%。对于严重 AKI，在血流动力学不稳定的患者中通常使用连续肾脏替代治疗（CKRT）。

2012年肾脏疾病改善全球预后（KDIGO）急性肾损伤指南建议，对于没有局部枸橼酸抗凝（RCA）禁忌证的患者，应将其作为 CKRT 抗凝的首选。然而严重肝功能衰竭被认为是 RCA 的潜在禁忌证。此外，肝功能衰竭患者常面临较高的出血风险，包括凝血功能障碍、胃肠道出血和近期手术。对于这些患者，指南建议在不使用任何抗凝剂的情况下进行 CKRT。然而，据报道肝功能衰竭患者存在高凝状态，无抗凝剂的 CKRT 的平均滤器使用寿命可能缩短至7小时。

将严重肝功能衰竭视为RCA的禁忌证，主要是基于枸橼酸钠理论上的代谢率下降。先前该团队的荟萃分析结果显示，肝功能衰竭患者接受RCA-CKRT时，平均枸橼酸蓄积率 [基于总钙离子/离子钙（Ca²⁺_tot/Ca²⁺_ion）比值＞2.5）] 为 12%，显著高于无肝功能衰竭的患者。

枸橼酸蓄积的患者很少观察到严重的临床后果，且 RCA 可以为体外循环提供优越的通畅性，随着循证医学证据的增加，部分研究人员认为，RCA-CKRT 对肝功能衰竭患者也可能是安全的。因此，在为出血风险较高的肝功能衰竭患者选择 CKRT 抗凝方案时出现了争议。

因此，本次研究进行了一项随机对照试验，以评估 RCA 抗凝与无抗凝对于具有较高出血风险的肝功能衰竭患者 CKRT的疗效和安全性。

方法

这项开放标签的随机对照试验在西安交通大学第一附属医院进行，研究对象为具有较高出血风险、肝功能衰竭且需要接受CKRT的患者，入排标准见表 1。将患者按 1：1 随机分为 RCA 抗凝组和无抗凝组。入选的受试者被随机分为两组，分别接受 RCA 抗凝或无抗凝的 CKRT。

表 1. 患者招募的标准和定义

所有 CKRT 过程中均使用 CVVH 模式，置换液按 50%：50% 的比例进行前后稀释。主要终点是 72 小时内滤器失效率。

结果

在 2018 年 9 月至 2021 年 9 月期间，共筛选了 168 例具有较高出血风险的肝功能衰竭患者，其中 90 例患者被纳入研究（图 1），因 RCA 组一例患者在随机化后的 30 分钟内死亡且未接受 CKRT 治疗，最终，RCA 组和无抗凝组分别有 45 例和 44 例患者纳入分析。

图 1. 患者入组流程图

主要结局

随机分配到无抗凝组的患者滤器失效率显著更高（56% vs. 27%，P = 0.003，表 3）。这一结果通过累积发生率函数（图 2）以及在仅包含首次滤器的情况下进行的敏感性分析（表 3）得到了证实。

表 3. 临床结果

CI，置信区间；CKRT，连续性肾脏替代治疗；ICU，重症监护室；IQR，四分位距；RBC，红细胞。

a 敏感性分析仅包括 CKRT 的第一级过滤器。

b 上游过滤器使用制造商建议的时间限制为 72 小时。

c 治疗目标的达成。

d 运输用于外送检查或介入手术。

e 主要出血需要输红细胞和/或手术/再次手术。

f 观察期间持续血液透析中新使用的血管加压药。

g 观察期间 CKRT 中血管加压药剂量增加。

在累积发生率函数分析中，无抗凝组和 RCA 组在 24h、48h 和 72h 的累积滤器失效率分别为 31%、58%、76% 和 11%、23%、35%。多变量 Fine-Gray 风险模型也显示，无抗凝组的滤器失效风险显著更高（补充表 3）。

图 3. 滤器失效的累积发生率函数分析

次要结局

在 CKRT 期间，无抗凝组的两例患者出现严重出血（P=0.49）。除了在 30 小时外，两组在 CKRT 期间的 pH 值、剩余碱和平均动脉压在几乎所有时间点均没有显著差异（图 3）。

两组在总胆红素、ALT 和 AST 的变化；观察期间的 CKRT 中新使用的血管加压药及增加的血管加压药剂量；ICU 住院时间以及住院时间方面均没有显著差异（表 3 和补充表 4）。

图 3. CKRT期间的血清酸碱度、钙和枸橼酸浓度以及血压变化

（A）血清 pH 值；（B）基础过剩；（C）Ca²⁺ _ion；（D）Ca²⁺ tot /Ca²⁺ _ion；（E）平均动脉压；（F）柠檬酸水平在 CKRT 期间的变化。# 组间差异具有统计学意义（P < 0.05）；* 全身柠檬酸水平的变化与 2 小时时的变化相比具有统计学意义（P < 0.05）。

 与无抗凝组的患者相比，RCA 组的 Ca²⁺_tot/Ca²⁺_ion＞2.5（图 3D，表 4，补充表 5）、低钙血症（51% vs. 82%，P=0.002）和严重低钙血症（图 3C，表 4，补充表 5）的发生率显著更高。在 CKRT 期间，RCA 抗凝组需要上调钙剂补充速度的患者比例更高（49% vs. 82%，P＜0.001），且补充剂量也更大（中位数为 5.0 vs. 7.5 ml/h，P=0.023）。

表 4. 在观察到的 CKRT 期间至少发生一次不良事件的患者

^a 敏感性分析仅包括 CKRT 的第一级过滤器。

^b 全身总钙水平 >10.0 mg/dl。

^c 全身离子钙水平 <4.0 mg/dl。

^d 全身离子钙水平 <3.6 mg/dl。

^e pH >7.50，和碳酸氢盐浓度 >30 mEq/L。

^f pH <7.20，和碳酸氢盐浓度 <20 mEq/L。

除了一名因滤器失效而导致低钙血症后未进行全身 Ca²⁺ 离子检测的患者外，其他有检测结果的患者的低钙血症均得到改善。在 RCA 抗凝组的 25 例 Ca²⁺_tot/Ca²⁺_ion＞2.5 的患者中，22 名患者在 Ca²⁺_tot/Ca²⁺_ion＞2.5 发生后进行了血清 Ca²⁺_tot/Ca²⁺_ion 检测。所有这 22 名患者均存在 Ca²⁺_tot/Ca²⁺_ion 比率降低的情况，其中 16 名（73%）在钙剂补充速度上调后 Ca²⁺_tot/Ca²⁺_ion 比率恢复正常。4 例患者（9%）治疗过程中降低了枸橼酸钠和血流速率。两组在严重碱中毒和代谢性酸中毒的发生率上没有显著差异（表 4 和补充表 5）。两组中均未观察到低钙血症的临床后果（包括肌肉痉挛、心律失常和麻木），也未发现新诊断的低钠血症或高钠血症。

在 RCA 抗凝组中，外周血枸橼酸钠浓度在最初 2～6 小时内迅速增加。6 小时后枸橼酸钠浓度保持稳定（图 3F）。

结论

对于需要进行 CKRT 的肝功能衰竭且出血风险较高的患者，与无抗凝相比，RCA 抗凝显著延长了滤器的使用寿命，并且，两组在出血发生率、红细胞输注和肝功能变化方面无显著差异。然而，RCA 抗凝显著增加了低钙血症、严重低钙血症及 Ca2+tot/Ca2+ion＞2.5 的风险，但大部分在调整钙剂补充速率后得到缓解。

参考文献

Bai M, Yu Y, Zhao L, Tian X, Zhou M, Jiao J, Liu Y, Li Y, Yue Y, Wei L, Jing R, Li Y, Ma F, Liang Y, Sun S. Regional Citrate Anticoagulation versus No Anticoagulation for CKRT in Patients with Liver Failure with Increased Bleeding Risk. Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Feb 1;19(2):151-160. doi: 10.2215/CJN.0000000000000351. Epub 2023 Nov 6. PMID: 37990929; PMCID: PMC10861105.

相关资料下载  局部枸橼酸抗凝与无抗凝在高出血风险的肝功能衰竭患者 CKRT 治疗中的比较